2023年9月25日，实验室抗毒力药物研究中心赵克雷研究员团队在《Nature Communications》杂志在线发表题为“Evolution of lasR mutants in polymorphic Pseudomonas aeruginosa populations facilitates chronic infection of the lung”的研究论文，该研究通过与四川大学华西医院周西坤研究员团队合作，揭示了铜绿假单胞菌通过进化实现种群持久性定植于呼吸道环境的新机制。实验室副主任赵克雷研究员为该研究第一作者、共同通讯作者，实验室主任褚以文研究员、四川大学周西坤研究员为共同通讯作者。

铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) 是一种分布广泛的革兰氏阴性条件致病菌，是导致罹患囊泡纤维化 (Cystic Fibrosis, CF) 和慢性阻塞性肺疾病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 患者慢性呼吸道感染和死亡的主要病原体。铜绿假单胞菌在慢性感染病程中通常会表现出由多种突变积累导致的种群异质性特征，特别是群体感应中控基因（lasR）功能缺失型突变菌株经常会从CF和COPD患者呼吸道样本中分离到。这种多态性演变会伴随着种群内部个体间信息交流的动态变化，但这种变化过程的内部动力学机制及其对宿主免疫系统造成的影响尚不清楚。

赵克雷团队以纵向获取的COPD患者呼吸道铜绿假单胞菌为研究样本，对其分别进行胞外毒力因子相关表型鉴定、系统发生、基因型和突变轨迹分析，并研究了lasR突变菌株在体内外对多态性种群稳定性和致病性的贡献。结果发现铜绿假单胞菌在肺部的适应性进化会按顺序筛选具有不同类型胞外产物缺陷的菌株，且其种群的多态性进化主要体现在对lasR 突变体的选择上。lasR 突变体会被优先选择出来，然后在lasR突变体上继续积累pvdS等多种其它基因突变。

研究团队基于博弈论理论进一步研究发现，lasR和pvdS突变体由于具有相应的产胞外公共产物缺陷，能以行骗的方式轻易入侵原先的种群，并且可以在不同条件下与野生型铜绿假单胞菌共存，形成一种称为级联公共物品博弈的互动关系。最终，由lasR完整型和 lasR突变型组成的多态种群可最大限度地减少宿主免疫波动，促进持续定植。这项研究展示了铜绿假单胞菌在适应宿主肺部过程中的多阶段进化和复杂的相互作用，并为公共物品博弈中合作行为的维持提供了解释。

本项研究得到成都大学附属医院呼吸与危重症医学科室、生物治疗国家重点实验室、抗生素研究与再评价四川省重点实验室和国家自然科学基金委面上项目的大力支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41704-w

Zhao K, Yang X, Zeng Q, et al. Evolution of lasR mutants in polymorphic Pseudomonas aeruginosa populations facilitates chronic infection of the lung. Nature Communications, 2023, 14: 5976.