抗生素在19世纪末20世纪初问世以来，曾长时期的作为人类对抗多种疾病的“秘密武器”。但随着抗生素耐药性(antibiotic resistance，简称：AMR)的产生，是否会将抗生素拉下神坛？AMR是细菌对人类的反抗！世界卫生组织曾发布一份报告称，到2050年，由于细菌对抗生素产生耐药性，每年会导致1000万人死亡，相当于每3秒钟就有1人失去生命，危害将超过癌症。同时最令人担心的是，这种危害性正逐年攀升。抗生素耐药性对现代医学的许多领域都带来了不可忽视的危害，不仅限于细菌传染病；同时，它也对外科手术、器官移植以及艾滋病毒、肝脏和肾脏疾病、癌症以及身体创伤等疾病的治疗产生了影响。

在抗击AMR的过程中，疫苗却作为一种高效的工具得到广大专业人士的认可，世界卫生组织也肯定了这一点。疫苗通过多种机制发挥作用，减少了抗生素耐药性的发展。以细菌病原体为目标的疫苗，不仅减少了由抗生素耐药性或对抗生素敏感的病原体引起的感染，在保持充足免疫水平的前提下，也有助于保护未接种人群的健康。而针对病毒感染的疫苗，尤其是流感疫苗等针对呼吸道感染的疫苗，减少了不必要的抗生素使用。疫苗的发展无疑能作为抗击AMR的有力法宝。为什么这样说呢？众所周知，抗生素在临床实践中易于产生耐药性，但细菌疫苗的耐药性恰恰较少出现，且不会使其失效。如：为了对抗由非PCV血清型肺炎球菌引起的肺炎球菌疾病的增加，我们需要更高效的肺炎球菌结合疫苗(PCV)。尽管PCV可能出现耐药性，但在某些情况下，疫苗可以延长抗生素的有效使用期限。目前，对更多菌株的PCV正在研发中。

2017年世界卫生组织发布了细菌优先病原体清单（BPPL），发布了临床前和临床阶段的疫苗开发流程图，以评估疫苗开发的可行性。在过去的40年里，疫苗学也取得了长足的进步，而对抗新冠大流行的过程进一步加速了这一进展。疫苗研发的进步使抵御更多病原体的侵袭成为可能，也为解决由抗生素耐药细菌引起的日益难以治疗的感染提供了机遇。2023年2月，Lancet Microbe刊登的一篇文献（如下图所示），根据这份细菌优先病原体清单旨在确定研究和开发新抗生素的优先顺序，其中特别强调了艰难梭菌和结核分枝杆菌的重要性。

以下是此文献综述的结果与讨论：

1、临床前开发的疫苗有94种：

图1：临床前开发中的候选疫苗，按病原体和BPPL类型分类

2、正在积极进行临床开发的候选疫苗有61种：

(A)按病原体分列的正在积极临床开发的候选疫苗总数。

(B)按病原体分列的在过去10年中处于积极临床开发阶段以及已不再活跃或停产的候选人总数。请注意，一些候选疫苗在这里被重复计算，因为它们针对的是不止一种病原体。病原体类型是指世卫组织BPPL.14 BPPL=细菌优先病原体清单所定义的状态。

3、关于三类病原体疫苗临床前和临床开发的数据如下：

A组：疫苗已获批的病原体

目前已经获得许可的疫苗包括针对肺炎链球菌、b型流感嗜血杆菌和伤寒沙门氏菌。

肺炎链球菌

自1983年以来，23价肺炎球菌多糖疫苗已被批准用于儿童和成人，后来市场上又推出了更多疫苗。自2009年以来，世卫组织推荐供5岁以下儿童使用的10价和13价疫苗已经投放市场。这些疫苗降低了由肺炎链球菌引起的感染发生率。2019年，肺炎链球菌感染成为导致与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌相关的重要死亡原因之一，特别是在撒哈拉以南非洲地区尤甚。目前全球5岁以下儿童接种肺炎链球菌疫苗的覆盖率仍然很低，大约为40%，针对这种情况急需全球政策和干预措施的支持，以改善低资源环境、尤其是在传染病负担最重的低资源地区中的传染病负担能力。

b型流感嗜血杆菌病毒（Hib）

自20世纪90年代以来，已经出现了针对b型流感嗜血杆菌的有效疫苗，世界卫生组织建议将b型流感嗜血杆菌疫苗纳入婴儿免疫计划。高收入国家通过在5岁以下儿童中使用b型流感嗜血杆菌疫苗，使由此病毒引起的侵袭性疾病在已接近消除。此外，b型流感嗜血杆菌疫苗还有助于降低一些抗药性菌株的传播率。

鼠伤寒沙门氏菌

世界卫生组织已经批准了20多种针对伤寒沙门氏菌的疫苗。并特别建议2岁以下的儿童接种伤寒结合疫苗和减毒伤寒活疫苗。当前的研究目标是将多个病原体的靶点整合到疫苗中，以提高疫苗的效果，并更深地挖掘疫苗接种对长期携带病原体的影响。根据模型的预测，实施常规免疫接种，可以在73个国家中预防2120万例多重耐药伤寒病例和342,000例死亡。

结核分枝杆菌

卡介苗是全球应用最广泛的疫苗，对结核分枝杆菌具有持久而有力的有效保护作用，预防了儿童中最致命的脑膜结核和麻疹。然而，卡介苗无法预防成人肺结核和潜在的肺部感染的再激活。因此，有必要开发一种更加有效的结核病疫苗，以应对全球范围内的高负担和耐药性问题。根据模型估计，一种新疫苗可以在2020年至2035年期间，避免11.5万人死于利福平耐药结核病。

B组：具有较高疫苗开发可行性的病原体

（处于后期临床试验阶段）

图3显示了处于不同临床开发阶段的候选疫苗。目前，针对肠外致病性大肠杆菌、甲型副伤寒沙门氏菌、淋病奈瑟菌和艰难梭菌的候选疫苗正在研发中。处于第三阶段的候选疫苗是最先进的，很可能在不久的将来获批上市。

图3：按临床开发阶段和持续活动划分的候选疫苗数量

肠外致病性大肠杆菌

大肠杆菌是与抗生素耐药细菌病原体有关的主要死亡原因。肠外致病性大肠埃希菌是高度耐药的医院获得性感染的常见原因。目前有四种针对肠道外致病性大肠杆菌的候选疫苗正在临床开发中，其中最先进的是ExPEC9V，预计将于2027年5月完成临床试验。

艰难梭菌

艰难梭菌引起的感染通常很难用抗生素来控制，极其需要替代策略。临床试验设计必须考虑到临床终点是腹泻，而腹泻有多种原因，特别是在老年患者(>65岁)，他们是疫苗的主要目标人群。

来自正在临床开发的候选疫苗的数据表明，这些药物可以减少症状性疾病；然而，艰难梭菌可能继续被宿主排泄。针对艰难梭菌疫苗开发的进一步挑战包括在适当的目标人群中招募患者。其中许多患者年龄较大，病情严重，或有其他合并症，这给建立和评估临床终点带来了困难。目前有三种针对艰难梭菌的候选疫苗正在进行临床试验。

其中一种疫苗PF-06425090，由遗传和化学解毒的TcdA和TcdB毒素组成。尽管在第三阶段试验中未达到预防感染的主要目标，但该疫苗成功降低了疾病的严重性。研究招募了17500名参与者，最终分析是在初次接种疫苗后4年内收集到42例感染病例后进行的。这反映了对医院获得的感染进行研究所面临的经济和后勤挑战。

副伤寒沙门氏菌

2019年全球耐药副伤寒沙门氏菌导致约20224例死亡，其中4106例死亡与IT1有关。疫苗需要大规模临床试验或受控的人类感染模型。疫苗可能与TCV联合接种，改善两种疫苗的效果。针对副伤寒沙门氏菌的疫苗研制成功，针对甲型副伤寒沙门氏菌的三种疫苗正在临床开发中。

淋病奈瑟菌

淋病奈瑟菌的疫苗开发面临多重挑战，包括保护性相关因素不明确、免疫力认识不足、存在多种致病菌株等。现在Bexsero疫苗已经获得许可并可预防B组脑膜炎双球菌感染，对淋病提供一定的保护。目前正在进行大型临床试验以评估Bexsero对淋病的疗效，但因新冠大流行而被推迟。模拟估计显示，如果对所有13岁儿童接种20%效力的疫苗，淋球菌流行率可以降低40%。另一个针对男男性行为者(MSM)的模型显示，为了完全阻止抗微生物耐药性的发展，疫苗需要至少达到90%的有效性和40%的覆盖率。第三个模型估计，即使在最糟糕的情况下，世界卫生组织2016-2030年将淋病发病率降低90%的目标也是可以实现的。前提是所有到访性健康诊所的男男性接触者都接种一种疫苗，该疫苗提供至少52%的保护作用，并且有效期超过6年。

C组：具有候选疫苗的病原体

（处于早期临床试验阶段或具有中到高度的开发可行性）

此组病原菌包括产肠毒素大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、非伤寒沙门氏菌、弯曲杆菌和志贺氏菌。然而，鉴于针对这些目标进行疫苗开发的初期阶段，短期内不太可能在市场上推出相关疫苗。

产肠毒素大肠埃希氏菌

目前正处于临床开发第二阶段的肠毒素大肠埃希氏菌和志贺氏菌的疫苗候选品，已建立了这些病原体的死亡率估计，但长期发病率和经济影响数据仍需进一步研究。多种疫苗正在开发中，其中一些已显示出潜在保护作用，为改善疫苗的效力提供了希望。

志贺氏菌

志贺氏菌疫苗适用于多个人群，包括流行地区的婴儿、旅行者、男男性接触者和军人。研究表明，超过80%的致病志贺氏菌株可以被四价结合疫苗所覆盖。为了确定结合疫苗在3岁以下人群中的免疫反应，还需要进一步的研究，并且佐剂的使用可以提高免疫反应。目前已有两种志贺氏菌疫苗进入第二阶段的开发，其中一种计划于2023年完成研究。还有几种早期开发的疫苗将志贺氏菌和产肠毒素大肠杆菌结合作为靶标。

非伤寒沙门氏菌

2019年全球因耐药感染的非伤寒沙门氏菌导致的死亡人数约为27,133人。在生物学上，研发针对非伤寒沙门氏菌的疫苗似乎是可行的，并有望减少侵袭性非伤寒沙门氏菌疾病的负担和死亡率。ICVD1000是一种三价结合疫苗，针对鼠伤寒沙门氏菌、非伤寒血清型和肠炎沙门氏菌。第一阶段试验计划预计于2022年9月完成（NCT03981952）。

肺炎克雷伯菌

肺炎克雷伯菌是世界卫生组织关注的重要病原体之一，也是导致医院获得性感染死亡率最高的六种病原体之一。针对高度耐药的肺炎克雷伯菌感染的疫苗开发面临多重挑战，包括资源匮乏和临床试验的难度。为了应对与新生儿败血症相关的负担，推荐使用母体疫苗。目前正在进行一项四价生物结合疫苗的临床试验，以评估其效果。

弯曲杆菌

弯曲杆菌是引发高收入国家细菌性胃肠炎的主要病原体，但目前尚未有针对空肠弯曲菌的临床疫苗可供使用。过去曾有候选疫苗进入临床阶段，但均未获得成功。然而，奶牛疫苗的研发为我们展示了弯曲杆菌作为一种潜在的疫苗接种目标是可行的，这种疫苗可能会在高收入和低收入国家市场上得到需求，并且在婴儿和国际旅行者中有潜在的应用对象。

D组：有少量或没有候选疫苗的病原体

（近期疫苗开发的可行性较低）

D组病原菌与疫苗研发的关联性较低，其中包括金黄色葡萄球菌等病原菌。目前正处于第二阶段研发的候选疫苗阶段。其他病原体暂无候选疫苗进入临床研发阶段。尽管BPPL中的其他病原体已经有了临床前研发的候选疫苗，但对肠杆菌属和粪肠球菌的疫苗研发可行性有限。

研发进展和未来趋势

越来越多的人认识到，在流行病的紧迫威胁下，疫苗对挽救生命的潜力成为全球优先事项、投资和研究的焦点，从而缩短了获得许可和使用的时间。这种加速是由于可用资源的增加以及同时进行监管和临床试验的最佳实践方法。新冠大流行的另一个结果是疫苗技术的进步，尤其是mRNA疫苗的开发。

参考文献：Frost I, Sati H, Garcia-Vello P, Hasso-Agopsowicz M, Lienhardt C, Gigante V, Beyer P. The role of bacterial vaccines in the fight against antimicrobial resistance: an analysis of the preclinical and clinical development pipeline. Lancet Microbe. 2023 Feb;4(2):e113-e125. doi: 10.1016/S2666-5247(22)00303-2.