针对革兰氏阴性病原体引起的感染治疗通常会选用广谱抗生素，但广谱抗生素结果通常会导致宿主肠道微生物群的破坏。因此，迫切需要开发针对革兰氏阴性菌而非革兰氏阳性菌，以及针对致病菌而非宿主共生菌的抗生素。最近，来自美国的Paul J. Hergenrother团队在Nature期刊上发表题为“A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome”的研究发现了一种新型针对革兰氏阴性菌脂蛋白运输系统的抗生素lolamicin。研究结果显示，lolamicin通过靶向脂蛋白转运系统，对超过130种多药耐药临床分离株表现出良好抑制活性，并且lolamicin在急性肺炎和败血症感染模型中表现出良好的疗效。此外，与传统抗生素不同的是，lolamicin在治疗过程中对小鼠的肠道微生物群落无明显抑制。
该研究指出，lolamicin之所以能够实现对致病性革兰阴性细菌的选择性杀灭，是因为其靶点在致病菌和宿主共生菌中的低序列同源性。随着难治性革兰阴性感染的增多和耐药基因的全球性出现，lolamicin的发现为解决这一难题提供了新的解决方案。这一研究成果为开发更加安全有效的抗生素，特别是针对革兰阴性ESKAPE病原体的抗生素，开辟了新的道路，为抗击细菌感染带来了新的希望。
图1. Lolamicin的结构由来。根据先前报道的结构 (1)和结构 (2)LolCDE抑制剂形成了一种杂化支架，最终形成了lolamicin。
图2. Lolamicin的抗菌评估和耐药频率研究。a – c，化合物1和lolamicin对临床多重耐药大肠杆菌(a; n = 47)、肺炎克雷伯氏菌(b; n = 61)和阴沟肠杆菌 (c; n = 18)的抑制活性。d.大肠杆菌JW5503 ∆tolC对化合物1和lolamicin耐药频率。e. 大肠埃希菌BW25113、肺炎肺炎克雷伯氏菌ATCC 27736和阴沟肠杆菌ATCC 29893对lolamicin的耐药率。
图3. Lolamicin在LolCDE中的主要结合位点和瞬时结合位点。a. LolCDE的代表性结构（PDB ID: 7MDX）嵌入细菌内膜。b.氨基酸残基贡献对于lolamicin与LolCDE相互作用。
图4. Lolamicin和化合物1在小鼠体内疗效的研究。a，b. 感染黏菌素耐药大肠杆菌AR0349的急性肺炎小鼠和败血症小鼠模型。c，d. 感染黏菌素耐药肺炎克雷伯氏菌BAA-1705的急性肺炎小鼠和败血症小鼠模型。e，f. 感染黏菌素耐药阴沟肠杆菌 AR-0163的急性肺炎小鼠和败血症小鼠模型。g，h. 感染黏菌素耐药大肠杆菌 AR-0349的急性肺炎小鼠和败血症小鼠模型。
图5. Lolamicin可以有效保护肠道微生物群，同时能防止艰难梭菌定植。a. 分类学分析显示，在使用抗生素之前(第0天)和使用之后(第7天、第10天和第31天)的31天内，细菌种群在物种水平上发生的变化。b. 用Shannon指数测定抗生素给药前(第0天)和给药后(第7天)的细菌种群多样性分析。c. 通过α稀薄度测定抗生素使用前(第0天)和使用后(第7天、第10天和第31天)的物种丰富度。d. 从1.2 × 104 CFU艰难梭状芽孢杆菌菌株孢子激发时间(第0天)起，用Vehicle、Lolamicin、Amoxicillin或Amoxicillin处理的小鼠粪便样本中艰难梭状芽孢杆菌的每日计数情况。
DOI：10.1038/s41586-024-07502-0
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07502-0
