口腔和上呼吸道在解剖学和生理学上与下呼吸道和肺部密切相关，口腔和上呼吸道微生物对肺部微生物群的影响越来越受到人们的认识。2022年11月，中山大学中山医学院免疫微生物实验室Jing-xiang Zhang等人在Advanced Science杂志（中科院一区TOP，IF：14.3）发表了题为“Differential Oral Microbial Input Determines Two Microbiota Pneumo-Types Associated with Health Status”的研究型论文，揭示了口腔细菌对于肺部菌群和肺部健康的差异化塑造作用。

研究团队发现：肺部菌群由口腔和鼻腔菌的输入共同塑造，而口腔菌输入占比的高低与所塑造的肺部菌群与肺部炎症因子的上升和肺功能水平的下降成显著正相关性。本研究中，团队在对中山大学附属第五医院招募了包含99名受试者的临床队列，并对其唾液、鼻腔、口咽区和支气管肺泡灌洗样本的微生物组进行了分析，测量了多源微生物对肺微生物群的塑造过程，发现口腔和鼻腔通过占据肺部菌群的不同生态位共同塑造肺部菌群，其中口腔菌群占据肺部的优势生态位。对肺部菌群的溯源分析进一步发现，口腔菌群对于肺部菌群肺输入存在显著的个体异质性，呈现双峰分布的特征。基于该发现，研究团队提出菌群肺型（pneumo-types）的概念，将肺部菌群识别为两种肺型，并且通过两组外部数据进一步验证了两种肺型的存在。研究团队进一步探索了两种肺型的微生物表型和功能差异，发现高口腔输入型（HOIT: High oral input type）的人群其肺部菌群中的厌氧菌占比更高，并且形成生物膜的能力更强，同时富含大环内酯类的耐药基因。为了探索口腔菌群输入对于肺部健康的影响，研究团队结合临床资料和肺泡灌洗液的细胞因子测定的结果，发现HOIT肺型的肺功能水平（DLCO）明显更低，促炎因子（IL-1α、IL-1β、PDGF-AA等）水平更高，同时术后住院时间更长，由此可以知道口腔菌输入对肺部菌群的这种差异化塑造会显著影响肺部的健康情况。

这项研究关注肺部菌群的决定机制和组装过程，首次阐明了口腔菌在塑造肺部菌群中的关键作用，揭示差异化塑造肺部菌群的具体过程，并探索了肺型和呼吸道健康之间的关联。这些结果描述了肺微生物群的外部塑造过程，并表明唾液等口腔样本在临床环境中监测和评估肺微生物群状态的巨大价值。

图1.各类样本的分类组成及中性模型拟合结果。 a）基于Bray-Curtis距离的PCoA表明，唾液（n = 81）、口咽（n = 87）和BAL（n = 99）的群落结构相似，但鼻腔（n = 86）的群落组成相似）样品是特定的。 b) ASV 的系统发育树，其尖端点的形状表明微生物的类型（共生微生物或潜在病原体）。热图的透明度表示微生物的丰度，热图的颜色表示人体的不同部位。条形图表示身体部位最常见物种的相对丰度。 c）以唾液为源的中性模型拟合结果。蓝色实线代表拟合曲线，蓝色虚线代表 95% 置信区间。决定系数（R2）是中性模型的拟合优度。它的范围从 ≤0（不适合）到1（完美适合）。 d) 中性模型中细菌的相对丰度。 e) 多源中性模型拟合的结果。点的颜色代表提供细菌的身体部位。细菌根据其在肺部的频率（上四分位数和下四分位数）进行分组。表中的数字代表每组中每个身体部位贡献的类群数量。PCoA：主坐标分析；PERMANOVA：变异的排列多元分析。箱线图：中心线、中位数；框限、上四分位数和下四分位数；误差线，95% CI。使用 Wilcoxon 检验评估组间差异，* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001，**** p < 0.0001。

图2.肺炎类型的定义和微生物组特征。 a) 使用SourceTracker计算唾液对BAL的贡献值，并显示贡献值的核密度图和频率分布直方图。核密度图显示双峰分布。 b) 基于Bray-Curtis的PCoA 证明 HOIT (n = 71) 的 BAL 样本与 LOIT (n = 28) BAL 样本分开聚类。表的内容显示了两种方法的结果分布。图中红色圆圈表示分类结果不一致的四个样本。 c) 肺泡类型之间的 BAL 和唾液样本之间的配对 Bray-Curtis 距离。 d) ANCOM 和 LEfSe 证明了不同肺炎类型之间的不同属。ANCOM 结果中的 W 值越大，说明两者之间的差异越显着。

图3. BALF的细胞因子水平和患者的临床数据。 a) DLCO.SB 和 DLCO.VA 在不同肺炎类型之间存在显着差异（HOIT = 36，LOIT = 16）。 b) X轴代表住院时间，Y轴代表该时间点出院患者比例。 c) 不同肺炎类型之间存在显着差异的细胞因子箱线图（HOIT = 61，LOIT = 25）。d) 方块表示相应的系数，水平线表示 95% 置信区间。箱线图：中心线、中位数；框限、上四分位数和下四分位数；误差线，95% CI。 使用 Wilcoxon 检验评估肺炎类型之间的差异，* p < 0.05，** p < 0.01，*** p < 0.001，**** p < 0.0001。

DOI号: 10.1002/advs.202203115

原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9661847/