多重耐药革兰阳性菌感染是当前全球公共卫生面临的严峻挑战。磷霉素作为老药重新获得临床重视，被用于多重耐药葡萄球菌重症感染联合治疗。但长期以来，葡萄球菌磷霉素修饰类耐药基因的序列多样性、进化起源、基因命名体系存在大量混淆，严重阻碍耐药基因组监测与临床解读。近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院研究团队在国际权威期刊《Nature Communications》发表研究成果，系统解析葡萄球菌全部fos磷霉素耐药基因基因组资源，建立统一可复用的分类与命名框架，区分染色体固有耐药基因与质粒、前噬菌体携带的获得性移动耐药元件，为葡萄球菌磷霉素耐药监测、耐药机制解析以及抗感染新药研发提供重要理论支撑。

该研究对 14 种临床常见葡萄球菌合计17024 株公开高质量基因组开展生物信息学挖掘，一共获得151条fos家族同源序列。根据氨基酸同源度、系统发育进化关系、基因组上下文环境、群体分布特征，研究将葡萄球菌fos基因划分为两大类别：固有耐药基因包括fosSA、fosSE、fosSC、fosSCp、fosSL；获得性耐药基因包含已知fosB、fosD、fosY，以及新发现 10 组前噬菌体关联耐药家族fosSΦA‑J。固有耐药基因在对应物种/特定序列分型（ST）菌株中高频分布，基因组侧翼区域高度保守，周边无移动遗传元件；前噬菌体来源耐药基因拥有多样基因组插入位点，提示二者完全不同的进化路径。在获得性耐药元件方面，除了传统质粒携带fosB、fosD与基因岛携带fosY以外，该研究揭示前噬菌体是葡萄球菌磷霉素耐药重要储存库。不同fos阳性前噬菌体具备位点特异性整合能力，识别 groL、ssrA、tRNA基因簇等多个基因组插入位点，依靠噬菌体介导实现耐药基因跨菌株、跨物种水平转移。体外异源表达、基因敲除‑回补实验证实不同fos蛋白功能异质性巨大，MIC 分布跨度从0.5 mg/L 直至 1024 mg/L。在 MRSA 菌株 LAC 敲除fosSA，磷霉素MIC下降16倍；回补fosSA之后耐药表型完全恢复，直接证实fosSA是金黄色葡萄球菌本底磷霉素耐药关键基因。时间‑杀菌动力学实验显示不同fos基因保护能力差异明显，部分变体仅微弱保护细菌，部分变体可在磷霉素药物压力下维持细菌存活与复殖。蛋白结构预测与分子对接分析提示，耐药强弱并不能简单依靠底物结合能进行预判，蛋白催化周转效率、胞内生理环境等多重因素共同决定最终耐药表型。

该项研究厘清长期存在的基因注释混乱问题，过去公共数据库常将染色体固有固有fos基因笼统注释为质粒来源fosB，干扰耐药流行病学分析。本研究构建完整葡萄球菌fos基因数据集与标准化命名规则，明确谱系固有基因塑造菌株药敏基线，移动遗传元件携带获得性基因存在水平传播风险，二者均需要纳入基因组耐药监测。研究同时提示，凝固酶阴性葡萄球菌是被忽视的磷霉素耐药基因储库，临床耐药监测不能仅聚焦金黄色葡萄球菌。部分固有fos基因除药物解毒之外，还可能参与氧化应激、细胞代谢稳态调控，具备非耐药生理功能，为后续细菌适应性进化研究开辟新方向。该成果为临床微生物基因组耐药注释、磷霉素治疗策略优化、新型抗毒力/抗耐药靶点挖掘提供重要基础。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-77511-2

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-77511-2