2型糖尿病（T2D）是一种以β细胞质量和功能逐渐下降，常伴有低度全身炎症和胰岛素抵抗为特征的疾病。在过去的二十多年里，肠道微生物群越来越被认为是一个代谢活跃的“器官”，受宿主遗传因素和环境因素的共同影响。尽管人类研究已经确定了T2D的多种肠道微生物特征，但现有的研究结果由于样本量少等诸多原因导致结果大多不一致。2024年9月，哈佛大学Dong Wang和Curtis Huttenhowe团队在 Nature Medicine（IF=58.7）发表了题为“Strain-specific gut microbial signatures in type 2 diabetes identified in a cross-cohort analysis of 8,117 metagenomes”的研究论文，全面揭示了T2D患者肠道微生物组的变化及其潜在机制。研究团队统一处理了来自美国、瑞典、法国、中国等8个国家的10个队列的序列和表型数据，最终得到了包括1851名T2D患者、2770名糖尿病前期患者（Pre）和2277名血糖正常的参与者（Con）的8,117个宏基因组数据。根据空腹血糖、2小时口服葡萄糖耐量试验、血红蛋白和药物使用、T2D的主要危险因素（如BMI），以及血液样本中的代谢和炎症实验室检查（如高敏c反应蛋白）等数据，进行队列诊断。根据测序数据生成了分类和功能图谱（生化途径和酶），并评估了总体微生物组与2型糖尿病状态之间的关系。研究发现在T2D病例中富含产生免疫原性脆性蛋白的脆弱拟杆菌，并发现了19种与T2D相关的微生物物种，揭示了特定菌株在T2D患者中表现出的功能变化。菌株解析分析显示了物种内微生物与T2D关联的异质性，并确定了菌株特异性功能，例如与HGT、BCAA生物合成相关的功能，以及在氧化应激和炎症的肠道环境中赋予适应性优势的功能。该研究精确描述了肠道微生物在T2D发展中的作用，为未来T2D的诊断和治疗提供了新方向和潜在的微生物治疗靶点，明确了肠道微生物及其功能在T2D病理机制中的作用。

图1  与T2D相关的微生物群落结构概述

a.8个国家的10个队列中收集宏基因组数据集。研究人群包括女性和男性（女性，54.4%），跨越了广泛的年龄（平均57.9岁）和BMI，以及不同的种族/民族亚群，如亚洲人、白人和拉丁美洲出生的美国西班牙裔移民。b.前25个普遍物种（出现在所有10个队列中）、重叠物种（至少出现在两个队列中）和单一物种（只出现在一个队列中）的平均相对丰度。c.主坐标分析显示,微生物组的结构与T2D之间存在显著关联，并且在拟杆菌门和厚壁菌门之间存在预期的权衡。d.研究效应、T2D状态、协变量和循环生物标志物解释的分类学变异比例。

图2 T2D的跨队列微生物特征

a.对微生物物种与T2D的相关性进行了meta分析。该模型包括疾病状态作为顺序变量（血糖控制正常、糖尿病前期或T2D），并根据年龄、性别、BMI和二甲双胍的使用进行调整。b.系统发育多样性的微生物物种与T2D显著相关。c.选择微生物种类与T2D状态之间的剂量-反应关系。d.微生物物种的加入提高了对二甲双胍处理与对照进行分类的性能。

图3 多种微生物参与了T2D的发病机制（荟萃分析微生物功能的关联）

a.酶(作为EC编号）。b.与T2D一起参与葡萄糖稳态、硫代谢和细菌结构成分、b族维生素和必需氨基酸的生物合成。c，微生物特征网络显示了正常血糖控制、前驱糖尿病和T2D之间相互交织的关系，进一步增加了T2D微生物生物标志物的证据权重。d，T2D患者的普雷沃氏菌菌株更可能携带支链氨基酸生物合成的途径和酶。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-024-03067-7

Doi：10.1038/s41591-024-03067-7