2024年7月，由Christina Sul等在Editorials上发表了名为“A Tale of Two Cytokines: IL-10 Blocks IFN-g in Influenza A Virus–Staphylococcus aureus Coinfection”的研究论文，其关于流感病毒（IV）与金黄色葡萄球菌共感染的研究引起了广泛关注。研究发现，白细胞介素-10（IL-10）在甲型流感病毒（IAV）与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）共感染引发的急性肺损伤中发挥着重要作用，为治疗这种危险的共感染提供了新的理论依据。流感病毒与金黄色葡萄球菌的共感染是一个严重的公共卫生问题，其导致的发病率和死亡率远高于单独的流感病毒感染。过往大流行样本的回顾性分析表明，包括金黄色葡萄球菌在内的继发性细菌感染在40%-95%的致命病例中起到了关键作用。更令人担忧的是，这种共感染的发生率呈上升趋势。
在该研究中，研究人员构建了一个临床相关的病毒-细菌共感染及万古霉素治疗模型，用于研究IL-10在急性肺损伤发展中的作用。研究人员首先使用缺乏IL-10的转基因小鼠，发现IL-10细胞因子的缺失与IAV-MRSA共感染小鼠肺部的更高炎症状态呈正相关，具体表现为蛋白质和乳酸脱氢酶浓度升高、支气管肺泡灌洗液（BAL）中中性粒细胞流入增加、肺部组织病理学恶化以及感染后的生存概率降低。鉴于干扰素-γ（IFN-γ）在严重IAV感染中作为抗病毒反应和高细胞因子血症驱动因子的已知作用，研究人员推测IL-10缺失的高炎症效应是否可归因于IFN-γ。实验结果显示，在缺乏IL-10的小鼠肺部，IFN-γ确实上调，而通过中和抗体特异性阻断IFN-γ可减轻在缺乏IL-10时观察到的损伤增加。与缺乏IL-10的小鼠类似，缺乏IL-10受体（IL10rb-/-小鼠）的小鼠也表现出更强的促炎反应和更高的死亡率。有趣的是，IL10rb-/-小鼠的细菌负荷较低，这表明IL-10信号在感染期间以细菌清除为代价发挥肺部保护作用。最后，通过使用因Rag2缺失而缺乏T细胞的小鼠（Rag2-/-）以及髓系特异性敲低IL-10受体的小鼠（Lyz2CreIl10raefft和Cx3cr1Cre1110raIn/1n小鼠），研究人员证明了在共感染期间，T细胞是IL-10和IFN-γ的主要来源，而单核细胞通过IL-10信号对决定IFN-γ相关的免疫反应至关重要。
该研究模型的一个显著特点是在接种MRSA后纳入了抗生素治疗，这准确模拟了尽管接受了适当抗菌治疗但仍患有严重肺损伤的重症患者的情况。此前的研究表明，单独使用抗生素治疗不足以提高这种致命感染模型中的生存率，可能需要针对高炎症和氧化应激的辅助治疗。例如，同一研究小组之前的研究发现，抗生素治疗虽可降低肺部细菌负荷，但在IAV-金黄色葡萄球菌共感染中并未改善生存率，而抗生素与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2抑制剂联合治疗可降低呼吸爆发和氧化应激，从而提高生存率。此项研究为复杂的IL-10在IAV感染和继发性细菌感染中的作用研究带来了新的曙光。以往研究表明，流感诱导的T细胞产生IL-10会导致中性粒细胞反应受损，增加宿主对继发性细菌感染的易感性，但在本研究中，研究人员发现中性粒细胞并非IL-10的直接靶标，因为在中性粒细胞特异性IL-10ra条件性敲除小鼠中，未观察到死亡率增加以及IFN-γ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在BAL液中的细胞因子浓度升高。相反，在单核细胞/巨噬细胞上进行IL-10ra条件性敲除的小鼠肺部炎症和死亡率显著增加，这表明在IAV-MRSA共感染后，IL-10通过单核吞噬细胞发挥其对IFN-γ和TNF-α过度反应的保护信号。由于单核吞噬细胞在共感染中的作用尚未完全明确，且过去5年单核/巨噬细胞生物学取得了显著进展，本研究为进一步研究涉及IL-10信号传导和疾病进展的特定单核细胞/巨噬细胞亚群奠定了基础。单细胞RNA测序和转录组分析的数据表明，在炎症性急性肺损伤模型中存在多种先前未描述的巨噬细胞亚群，在全身性金黄色葡萄球菌感染模型中也存在不同的腹膜巨噬细胞群体，巨噬细胞亚群的异质性凸显了进一步研究IL-10信号对不同巨噬细胞群体影响的必要性，这些影响可能基于其起源、极化特征或组织微环境。
综上所述，通过将IAV-MRSA共感染与万古霉素治疗相结合，模拟了感染后急性呼吸窘迫综合征的关键阶段，即患者尽管接受了特定病原体导向的抗生素治疗，但仍遭受严重肺损伤。研究人员严格确定了T细胞和单核细胞之间的紧密调控的相互作用，这种相互作用可减轻IFN-γ过度反应并减轻肺损伤。这些结果有助于我们深入理解IAV-金黄色葡萄球菌急性呼吸窘迫综合征的复杂机制，为针对这一仍未得到充分理解且对公共卫生造成严重影响的临床病症开发新的治疗策略提供了重要依据，尤其是在新出现病毒病原体的时代，这一研究成果具有重要意义。
图1 IL-10可减轻甲型流感病毒-金黄色葡萄球菌共感染时IFN-γ诱导的急性肺损伤。在A型流感病毒-S.aureus共感染的小鼠模型中，T细胞释放的IFN-γ导致了万古霉素治疗的过度肺损伤。在共感染后的不同时间点分析显示，这种有害作用可以通过释放IL-10的T细胞和表达IL-10rb受体的肺单核吞噬细胞之间的信号网络来抵消。因此，解决这一信号通路可能为对抗共感染相关急性肺损伤的新治疗策略铺平道路。
原文链接: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38701437/
Doi: 10.1165/rcmb.2024-0154ED
