近日，一项发表于《International Journal of Medical Microbiology》的研究成果引起了医学界的广泛关注。来自日本长崎大学的科研团队深入探究了第二代恶唑烷酮类抗菌药泰地唑胺（Tedizolid，TZD）对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcusaureus，MRSA）引起的血源性肺部感染的治疗效果，发现TZD展现出良好的抗菌和免疫调节作用，这一成果为肺部感染的临床治疗开辟了新的路径。
MRSA自20世纪60年代被发现以来，在全球范围内迅速传播，已成为医院和社区感染的重要病原菌。它可引发多种严重疾病，包括菌血症、心内膜炎、肺炎以及皮肤和软组织感染等，严重威胁患者的健康和生命安全。据统计，在许多医疗机构中，MRSA感染导致的住院时间延长、医疗费用增加以及死亡率上升等问题日益突出。
第一代恶唑烷酮类药物利奈唑胺（Linezolid，LZD）在治疗MRSA感染方面曾发挥重要作用，它能够抑制蛋白质合成，具有口服生物利用度高、组织穿透性好等优点，还具备一定的免疫调节功能。然而，随着临床应用的广泛开展，LZD耐药病原体的出现逐渐成为临床治疗的难题，使得寻找更有效的替代药物迫在眉睫。TZD作为新一代恶唑烷酮类药物，在体外实验中对多种耐药革兰氏阳性菌，甚至一些对LZD耐药的菌株都表现出强大的抗菌活性。在急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的临床试验中，TZD已显示出与LZD相当的疗效，且副作用更少。但在肺部感染治疗领域，TZD的相关研究相对匮乏，其疗效和安全性仍有待验证。
此次实验中，长崎大学的研究团队精心设计并开展了一系列实验。在实验材料准备上，他们选用了从患者血液样本中分离得到的MRSA菌株NUMR101，并通过先进的基因检测技术对其遗传特征进行了全面分析，确定了其携带的毒力基因和序列类型。在抗菌药物选择方面，除了TZD，还纳入了LZD和万古霉素（Vancomycin，VAN）作为对照药物，以对比不同药物的治疗效果。研究人员选用6周龄的雄性ddY小鼠构建血源性肺部感染模型。他们将含有MRSA的琼脂珠通过尾静脉注射到小鼠体内，成功模拟了人体肺部感染的过程。感染24小时后，小鼠被随机分为生理盐水对照组、低剂量VAN组（25mg/kg，每12小时给药一次）、高剂量VAN组（110mg/kg，每12小时给药一次）、LZD组（120mg/kg，每12小时给药一次）和TZD组（20mg/kg，每天给药一次），分别给予相应的药物治疗。
通过对小鼠生存率的统计发现，TZD和LZD治疗组在生存率上明显高于对照组，且接种后132小时，TZD组小鼠生存率达到100%，LZD组为83.3%，而对照组生存率仅为16.7%，低剂量万古霉素组更是低至0.0%。高剂量万古霉素组虽能使生存率提升至50.0%，但与对照组和低剂量VAN组相比，差异并不显著。通过对血液和肺部细菌载量进行统计发现，肺部接种后36小时TZD和LZD治疗组相比于对照组来说的肺部细菌数量显著减少。对血液细菌计数同样发现，高剂量VAN和TZD治疗组同样表现出色，显著低于对照组。
图1.肺部和血液细菌计数：分别给予生理盐水q12h(对照组)，25mg/kg万古霉素q12h(低剂量组)，110mg/kg万古霉素q12h(高剂量组)，120mg/kg利奈唑胺q12h(LZD组)，或20mg/kg泰地唑胺q24h(TZD组)。在初始治疗后12小时，处死小鼠，分析肺(a)和血液(b)中的细菌计数(n=5)。箱须图表示细菌计数的极差和中位数。与模型组相比，LZD和TZD显著降低了肺组织中的细菌数量。与对照组相比，高剂量VAN和TZD可显著降低血液中的细菌数量。此外，与低VAN相比，只有高VAN显著降低了血液中的细菌数量。星号，P<0.05。
组织病理学检查结果进一步证实了TZD的治疗效果。接种后36小时，在TZD治疗组的许多脓肿病灶中，中央细菌菌落区（CBCZ）明显缩小甚至消失，而LZD组虽有改善，但CBCZ仍未完全消除，低剂量万古霉素组和高剂量万古霉素组的改善效果则相对较弱。
图2.首次给药后12h肺组织病理学检查：分别给予生理盐水(对照组)、万古霉素25mg/kg(低VAN)、万古霉素110mg/kg(高VAN)、利奈唑胺120mg/kg(LZD)或泰地唑胺20mg/kg(TZD)治疗1次。初次治疗后12小时，处死小鼠。代表性数据见(n=4)。在LZD和TZD治疗组中，中心细菌菌落区(CBCZ)的面积减少(d)，(e)。特别是在TZD治疗组中，CBCZ从许多脓肿病灶中被清除(e)。相比之下，不含CBCZ的脓肿在低VAN治疗组(b)和高VAN治疗组(c)中很少。
研究人员还深入探究了TZD的免疫调节作用。通过检测血浆中炎症细胞因子的浓度，他们发现，在接种后26小时（即首次治疗后2小时），尽管此时各治疗组肺部和血液中的细菌数量差异不明显，但TZD和LZD治疗组血浆中的TNF-α、IL-6和MIP-2浓度相较于对照组显著降低。这表明TZD和LZD不仅具有抗菌作用，还能有效调节机体的免疫反应，减轻炎症反应对机体的损伤。
图3血浆炎症因子浓度：生理盐水(对照组)、万古霉素25mg/kgq12h(低VAN)、万古霉素110mg/kgq12h(高VAN)、利奈唑胺120mg/kgq12h(LZD)或泰地唑胺20mg/kgq24h(TZD)。在接种后26h，即初始治疗(每组n=5)后2h，评估血浆中炎症细胞因子的浓度。与(a、c、d)相比，LZD和TZD显著提高了血浆TNF-α、IL-6和MIP-2的浓度。IL-1β(b)无显著性差异。High-VAN显著提高了IL-6(c)的浓度。星号，P<0.05，与对照比较。
此次研究首次在小鼠模型中全面评估了TZD对MRSA血源性肺部感染的治疗效果，为其在临床肺部感染治疗中的应用提供了重要的理论依据。未来，科研人员将围绕这些问题开展更深入的研究，进一步优化TZD的治疗方案，明确其在人体中的疗效和安全性，探索其免疫调节的详细机制。相信在不久的将来，TZD有望成为治疗肺部感染的重要药物，为广大患者带来新的希望，改变肺部感染的临床治疗格局。
原文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27259840/
Doi:10.1016/j.ijmm.2016.05.010
