全球公共卫生正面临一项严峻挑战：抗生素的滥用与过度使用导致耐药菌株迅猛涌现，而新型抗生素的研发管线却日趋枯竭。世界卫生组织已多次警告，抗生素耐药性（AMR）是对人类健康的重大威胁。在此背景下，2025年2月，一项发表于国际顶尖学术期刊《Nature Communications》的重磅研究，为破解这一困境带来了突破性进展。

由中国药科大学王宗强教授团队领衔的研究，发现了一种名为 Paenimicin 的新型广谱抗生素。该抗生素源自于对类芽孢杆菌科细菌基因资源的深度挖掘，其最大的突破在于采用了不依赖于传统细菌培养的“合成-生物信息学天然产物”方法，绕过了绝大多数沉默基因簇难以表达的障碍。研究表明，Paenimicin凭借其前所未有的双重靶点结合机制，在对抗包括WHO优先清单在内的多种“超级细菌”时，展现出强大的杀菌活性且在实验中未检测到耐药性，标志着我国在新型抗生素原创研发领域取得了从0到1的重大突破。

抗菌谱研究显示，Paenimicin对世界卫生组织列为重点清单的多种耐药病原体均具有强大的抑制能力，包括耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）以及携带mcr-1耐药基因的耐粘菌素革兰阴性菌等，其最低抑菌浓度（MIC）低至2-4 μg/mL。

研究的最大亮点在于揭示了Paenimicin前所未有的作用机制。与仅靶向脂质A中磷酸基团的粘菌素不同，Paenimicin不仅结合脂质A的磷酸基团，还额外结合其葡萄糖胺上的羟基。在革兰阳性菌中，它则靶向磷壁酸中的磷酸基团。这种双重靶点结合模式，使其能够有效对抗因脂质A修饰（如由EptA酶催化的pEtN修饰）而产生的固有及获得性粘菌素耐药菌。

尤为重要的是，在长达30天的连续传代耐药性诱导实验中，未发现任何对Paenimicin产生稳定耐药性的细菌，表明其具有极低的耐药诱导频率。

动物体内验证卓越疗效与安全性。在多种小鼠感染模型中，Paenimicin均表现出优异的治疗效果。值得注意的是，粘菌素因其肾毒性限制了临床应用，而Paenimicin即使在高达40 mg/kg的剂量下，也未引起可检测到的肾毒性，展现出更宽的治疗窗口和更好的安全性。此外，其皮下给药的半衰期长达20.2小时，生物利用度超过100%，药代动力学特性优异。

图2 | Paenimicin的结构优化与抗菌活性。 该图展示了先导化合物的不同拓扑结构及其抗菌活性（A），BNP37的生物合成基因簇（B），关键氨基酸筛选过程（C），以及最终确定的Paenimicin化学结构（D）。

图3 | Paenimicin的作用靶点鉴定。 该系列实验证明，Paenimicin能够与革兰阴性菌脂多糖（LPS）的脂质A以及革兰阳性菌的磷壁酸（LTA/WTA）结合。

图4 | Paenimicin的体内外药效与安全性评估。 该图展示了Paenimicin的细胞毒性（B）、优于粘菌素的药代动力学特征（C），显著降低的肾毒性  (D），以及在多种感染模型（大腿感染E、阴道感染F、皮肤感染G）中的卓越治疗效果。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62407-4

DOI: 10.1038/s41467-025-62407-4