近日，一项发表于国际顶级免疫学期刊《Immunity》的突破性研究引发全球关注。来自中山大学中山医学院张辉教授团队成功研发出基于SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域（RBD）和七肽重复序列（HR）的纳米颗粒疫苗，该疫苗不仅能诱导强效且持久的保护性免疫反应，还具备跨冠状病毒的交叉保护能力，为新冠疫情及未来冠状病毒流行的防控提供了全新思路。

自2020年新冠疫情爆发以来，SARS-CoV-2已在全球造成数亿感染和超百万死亡病例，其高传染性和变异能力使得疫苗研发成为终结疫情的关键。尽管全球已有多种疫苗进入临床应用，但现有疫苗仍面临免疫原性不足、缺乏交叉保护、可能引发抗体依赖增强效应（ADE）等挑战。传统蛋白亚单位疫苗（如单体、二聚体疫苗）因抗原密度低、尺寸小，难以被宿主免疫系统高效捕获和呈递，导致免疫反应强度有限；而针对单一抗原的疫苗则无法应对不同冠状病毒的变异和流行，亟需开发更高效、广谱且安全的新型疫苗。

为验证疫苗效果，团队在多种动物模型中开展了系统实验：在BALB/c小鼠中，纳米颗粒疫苗诱导的RBD特异性IgG抗体滴度较单体疫苗高出10-100倍，中和抗体（nAbs）滴度超过1.4×10⁴，且在初次免疫后4周即可产生足量保护性抗体；在 hACE2 转基因小鼠中，接种纳米颗粒疫苗后，肺部病毒载量降至检测下限，完全避免了病毒感染引发的肺组织损伤；在恒河猴模型中，疫苗诱导的中和抗体可持续存在三个月以上，且未出现体温异常、体重波动或血液生化指标异常等安全问题。

值得关注的是，RBD-HR 嵌合纳米颗粒疫苗展现出显著的交叉保护能力。由于 HR 序列在冠状病毒家族中高度保守，该疫苗诱导的抗体不仅能中和SARS-CoV-2，还能有效抑制SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-OC43等多种冠状病毒的感染，其诱导的T细胞反应也可被其他β冠状病毒的S蛋白肽库激活。此外，ADE效应检测证实，疫苗诱导的抗体不会增强病毒感染，进一步验证了其安全性。

机制研究表明，纳米颗粒疫苗的优势源于其高效的抗原呈递效率：铁蛋白纳米颗粒的尺寸和结构更易被树突状细胞和巨噬细胞捕获，进而促进滤泡辅助性T细胞（Tfh）与生发中心B细胞的相互作用，最终诱导更强的体液免疫和Th1偏向型细胞免疫反应，避免了可能引发免疫相关疾病的Th2型反应。同时，该疫苗的制备过程简便，无需特殊酶或缓冲液，可通过大肠杆菌和CHO-S细胞大规模表达纯化，为工业化生产奠定了基础。

该研究首次证实了RBD和HR联合纳米颗粒疫苗的协同防护效果，解决了传统疫苗免疫原性不足和缺乏交叉保护的核心痛点。与现有疫苗相比，该纳米颗粒疫苗具有免疫原性强、保护谱广、安全性高、制备简便等多重优势，有望成为应对新冠及未来冠状病毒流行的广谱疫苗候选。未来，研究团队将进一步开展临床Ⅰ-Ⅱ期试验，优化疫苗剂量和接种方案，明确其在人体中的疗效和安全性，为全球公共卫生防控提供更有力的技术支撑。

图1.图形摘要

作为第二代恶唑烷酮类药物的泰地唑胺在肺部感染治疗中展现出优势，张辉教授团队受此启发，创新性地采用铁蛋白纳米颗粒作为抗原递送载体，结合 SpyTag/SpyCatcher 共价连接系统，构建了两种纳米颗粒疫苗——RBD-铁蛋白疫苗和RBD-HR嵌合铁蛋白疫苗。研究团队通过基因工程技术，将RBD和HR抗原分别与 SpyTag 标签融合，与 SpyCatcher 修饰的幽门螺杆菌铁蛋白核心组装，形成表面带有抗原突起的24聚体纳米颗粒。其中，RBD-HR嵌合疫苗中RBD与HR的摩尔比为7:3，既保留了RBD的高免疫原性，又借助HR的高度保守性实现交叉保护。

图2.（A）疫苗成分示意图，包括6×His标记的SC-铁蛋白、ST-RBD和ST-HR。SC：间谍捕手。SP：分泌信号肽。ST：间谍标签。（B）纳米颗粒疫苗生产过程。SC-铁蛋白是从大肠杆菌中表达和纯化而来的。ST-RBD和ST-HR均从CHO-S细胞中表达并纯化。SC-铁蛋白和ST-RBD或ST-HR混合孵育于Tris缓冲液中，以促进ST/SC不可逆结合。共轭的纳米颗粒通过SEC分离，并由超滤装置浓缩。（C）基于铁蛋白的RBD和RBD-HR纳米颗粒的示意图。RBD纳米颗粒含有100%的RBD-铁蛋白。RBD-HR纳米颗粒含有70%的RBD-铁蛋白和30%的HR-铁蛋白。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.11.015

DOI:10.1016/j.immuni.2020.11.015