2025年11月25日，国际权威期刊《Expert Review of Anti-infective Therapy》在线发表题为《Advances and updates in antibiotic combination therapy》的批判性综述。由意大利热那亚大学健康科学系与圣马蒂诺医院IRCCS传染病科学者领衔的研究团队，通过梳理2018-2025年60余项临床研究，系统剖析了抗生素联合疗法的应用现状与核心争议，为全球抗感染临床实践与科研方向提供关键参考。
1.核心发现
联合疗法应用广泛，但科学证据碎片化。抗生素联合疗法指同时使用两种及以上抗菌药物治疗单一细菌感染，其理论优势包括实现协同杀菌、扩大抗菌谱、预防耐药性产生，尤其针对心内膜炎、假体感染等“难治性”感染。然而，综述指出，这一临床常用手段的科学基础存在显著短板：现有证据多来自小规模回顾性研究，存在碎片化、偏倚性问题，且未充分覆盖多重耐药菌流行、免疫功能低下患者增多等现代感染病复杂场景。“联合疗法的疗效常停留在‘理论层面’，临床中不仅未转化为明确生存获益，还可能增加肾毒性、耳毒性等不良反应风险，甚至加速多重耐药菌传播。”研究通讯作者、圣马蒂诺医院传染病科Chiara Dentone博士强调，尤其针对ESKAPE病原体（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等耐药“重灾区”），联用方案的风险-获益平衡亟待重新评估。
1.1革兰氏阳性菌感染:特定场景显成效，多数方案待验证。研究团队重点分析链球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌三类核心革兰氏阳性菌感染的联用证据，发现仅少数场景存在明确推荐。
1.1.1 A族链球菌重症感染：
霉素联合抗毒素药物成一线。针对A族链球菌（GAS）所致坏死性软组织感染、中毒性休克综合征（病死率超30%），指南推荐青霉素联合克林霉素方案——克林霉素可抑制链球菌溶血素S、M蛋白等毒力因子，增强细菌吞噬作用。研究显示，该方案可降低GAS感染患者住院死亡率（6.5% vs 11.0%），但对非A族β溶血性链球菌感染无效，凸显“病原体特异性”治疗的重要性。此外，利奈唑胺在克林霉素耐药或合并艰难梭菌感染患者中展现替代潜力，小样本研究显示其疗效与克林霉素相当。
1.1.2肠球菌心内膜炎：
耐药与毒副作用推动方案迭代。肠球菌是医院获得性血流感染的主要病原体，其中粪肠球菌心内膜炎占比90%。综述指出，针对高剂量氨基糖苷类耐药（HLAR）菌株，氨苄西林联合头孢曲松已取代传统的氨苄西林-庆大霉素方案，成为首选——meta分析显示，两种方案疗效相当，但前者肾毒性风险降低45%。而对于多重耐药屎肠球菌（如万古霉素耐药菌株），高剂量达托霉素（10-12mg/kg/天）联合β-内酰胺类或磷霉素是当前较合理选择，但临床证据仍局限于体外实验与小样本研究。
1.1.3金黄色葡萄球菌血流感染
争议集中，新型联用待突破。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）血流感染死亡率长期居高不下，联合疗法的价值成为研究焦点，但结果矛盾：万古霉素联合氟氯西林可缩短菌血症持续时间（3天 vs 4天），但无死亡率获益；而万古霉素联合其他β-内酰胺类药物的试验因急性肾损伤发生率高达23%（对照组6%）被提前终止。达托霉素联合头孢洛林的体外协同作用明确，一项小型试验显示联合组死亡率0%（标准治疗组26%），但样本量小需大规模验证；达托霉素联合磷霉素虽降低微生物失败率，却伴随副作用发生率升高（17.6% vs 4.9%）。 值得注意的是，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）血流感染的两项随机试验均未发现联用获益，目前仅SNAP平台试验（NCT05137119）仍在探索克林霉素的辅助价值。
1.2革兰氏阴性菌感染：多重耐药菌治疗陷困境，经验性联用存争议。革兰氏阴性菌（如碳青霉烯耐药肠杆菌、鲍曼不动杆菌）感染是全球抗感染领域的“硬骨头”，但综述显示，联合疗法在该领域的证据更显混乱。
1.2.1新型BL/BLI问世，传统联用方案价值下降。
在头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦等新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）问世前，粘菌素联合碳青霉烯类是多重耐药革兰氏阴性菌感染的“最后选择”。但两项大型随机试验（AIDA、OVERCOME）均未证实其获益：AIDA试验（406例患者）显示，粘菌素单药与联用美罗培南的28天死亡率（43% vs 45%）无差异；OVERCOME试验也未观察到微生物治愈率提升。目前，新型BL/BLI单药已成为多数敏感菌感染的首选。例如，两项meta分析显示，头孢他啶/阿维巴坦单药与联用氨基糖苷类治疗碳青霉烯耐药肠杆菌感染的死亡率、治愈率无差异，仅在产金属β-内酰胺酶菌株感染中，指南推荐联用氨曲南，但临床数据仍有限。
1.2.2铜绿假单胞菌感染：
经验性联用或有益，确诊后需结合药敏单药治疗。意大利多中心研究显示，对于脓毒性休克合并铜绿假单胞菌血流感染患者，β-内酰胺类联合氨基糖苷类的经验性治疗可降低30天死亡率（25% vs 56.8%），且是唯一独立改善生存的因素。但确诊后，联用方案并无明确获益——针对铜绿假单胞菌呼吸机相关性肺炎的分析显示，联用与单药的住院死亡率（18.1% vs 26.7%）无差异，指南因此建议“获得药敏结果后及时降阶梯为单药治疗”。
1.2.3 鲍曼不动杆菌感染：
联用方案矛盾，新型药物带来新希望。青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）感染的单药疗效有限，但联用证据矛盾：部分研究显示粘菌素联合美罗培南可降低高风险患者死亡率（25.8% vs 47.5%），另一项研究则未发现类似获益；粘菌素联合利福平的试验也未证实临床价值。不过，磷霉素联合方案在一项前瞻性研究中显示30天生存率显著提升，而新型BL/BLI舒巴坦/杜洛巴坦在III期试验中显示非劣于粘菌素，为重症CRAB感染提供新选择。
2.未来方向：精准化、证据化是核心路径。
综述在专家意见中指出，抗生素联合疗法需摆脱“经验主义”，聚焦三大突破方向：
a:开展高质量随机试验：设计病原体特异性、综合征特异性研究，纳入新型抗生素，并根据患者感染严重程度、免疫状态分层，避免“一刀切”方案。
b:整合快速诊断技术：结合小时级耐药基因检测，实现“早期经验性联用-及时降阶梯”的精准策略，减少不必要药物暴露；
c:探索新型协同策略：噬菌体-抗生素协同疗法（PAS）在体外实验中展现增强细菌清除的效果，有望成为多重耐药菌感染的“新武器”。
3.临床启示：避免盲目联用，坚守证据导向 。
“联合疗法不是‘万能药’，临床应用必须严格遵循证据。”研究第一作者、热那亚大学Claudia Bartalucci博士强调，仅在心内膜炎、A族链球菌中毒性休克综合征、MRSA持续性菌血症等明确获益场景中推荐联用；同时需动态评估患者风险，获得药敏结果后若存在敏感单药，应及时降阶梯，平衡疗效与耐药防控。 随着全球抗生素耐药问题日益严峻，抗生素联合疗法仍将是抗感染治疗的重要工具。但正如综述所强调，唯有通过“精准化、证据化”的发展路径，才能在改善患者预后与遏制耐药传播之间找到关键平衡。
图1 抗生素联合疗法的优势与挑战
原文链接：https://doi.org/10.1080/14787210.2025.2595462
DOI: 10.1080/14787210.2025.2595462
