多重耐药革兰阴性菌感染已成为全球公共卫生领域的重大挑战。肺炎克雷伯菌作为临床最常见的条件致病菌之一，可引发重症肺炎、败血症、肝脓肿、尿路感染等严重感染，危害极大。多黏菌素被公认为应对耐药革兰阴性菌感染的“最后一道防线”，然而在临床治疗中，一个亟待解答的关键难题长期悬而未决：部分菌株在获得多黏菌素耐药性后，毒力并未衰减，反而维持甚至增强致病能力，导致患者病情危重、治疗失败率与死亡率显著上升。这种“耐药与高毒力同步进化”的现象，其分子机制一直未能被清晰阐明。

近日，北京大学人民医院等团队在国际权威期刊“Nucleic Acids Research”发表重要研究成果，系统揭示了PhoP/VirK调控轴在多黏菌素耐药肺炎克雷伯菌中维持毒力表型的关键作用，为理解超级细菌适应性进化、开发新型抗毒力治疗策略提供了重要理论基础与全新靶点。

该研究首次清晰证明：肺炎克雷伯菌可通过平行调控通路实现耐药与毒力的协同增强——PhoP/PhoQ系统一方面通过arn操纵子介导脂质A修饰，介导多黏菌素耐药；另一方面通过激活VirK，独立维持高毒力表型。这一发现打破了“获得耐药必伴随毒力衰减”的传统认知，揭示了超级细菌在抗生素压力下的重要适应性进化策略。此项研究为应对多重耐药菌感染提供了全新干预方向：靶向PhoP/VirK轴的抗毒力策略，可在不影响细菌耐药表型的前提下，特异性削弱致病力，降低宿主损伤与死亡风险，与多黏菌素等抗生素联合使用有望显著提升重症感染救治成功率。该研究标志着我国在细菌耐药与毒力耦合机制研究领域取得重要前沿突破，为新一代抗毒力抗菌药物研发提供了源头创新靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkag290

DOI: 10.1093/nar/gkag290.