近日，南华大学吴旭团队联合多单位完成一项突破性临床前研究，首次证实含透明质酸修饰肽载体的 TDRD9 靶向 siRNA 纳米颗粒（HA-si-TDRD9 NPs） 可通过诱导中性粒细胞铜死亡（Cuproptosis）显著缓解铜绿假单胞菌（PA）肺部损伤，完整阐明 PD-L1/CD80/p38 MAPK 核心调控通路，并在小鼠肺炎模型、人肺类器官双重体系验证治疗安全性与有效性，为耐药细菌性肺炎提供全新靶向核酸治疗策略。该成果于 2026 年正式刊发于《自然・通讯》。

研究团队收集 21 例临床患者支气管肺泡灌洗液（BALF）中性粒细胞开展转录组测序，对比健康对照、非 PA 肺炎、PA 肺炎三组样本，锁定TDRD9（含 Tudor 结构域蛋白 9）为 PA 感染特异性高表达核心致病基因。临床样本数据显示，PA 肺炎患者中性粒细胞 TDRD9 表达水平显著高于其余两组，是区分 PA 感染的关键分子标志物。动物实验进一步佐证 TDRD9 的致病作用：对 C57BL/6 小鼠经气管滴注标准 PA 菌株 PAO1 构建肺炎模型，感染后第 1、3、7 天动态检测肺组织，感染第 3 天中性粒细胞大量浸润、肺水肿、促炎因子 TNF-α/IL-1β/IL-6 峰值，同时 TDRD9 蛋白与 mRNA 同步显著上调；免疫荧光证实中性粒细胞标志物 LY6G 与铜死亡关键蛋白 DLAT、FDX1 共定位，提示 TDRD9 参与抑制中性粒细胞铜死亡。

体外实验证实：PA 感染上调 TDRD9 后，会同步升高 PD-L1、CD80 与磷酸化 p38 MAPK；敲低 TDRD9 可逆转该现象，诱导中性粒细胞铜死亡，细胞活力显著下降，而铜死亡抑制剂四硫代钼酸盐可逆转该效应，凋亡、铁死亡、自噬抑制剂均无作用，证明 TDRD9 特异性抑制铜死亡。RNA 测序筛选下游通路后，研究通过过表达、敲低、共免疫沉淀（Co-IP）多重拯救实验，完整阐明分子轴：TDRD9 上调 PD-L1，PD-L1 与细胞膜 CD80 直接结合，持续激活 p38 MAPK 信号，下调铜转运蛋白 SLC31A1、上调线粒体脂酰化蛋白 DLAT/FDX1，最终阻断铜死亡发生；反之，沉默 TDRD9 可切断整条通路，解除铜死亡抑制，清除受损中性粒细胞、终止炎症放大。

PA 感染后人肺类器官出现结构破损、大量细胞凋亡、炎症因子释放；加入 HA-si-TDRD9 纳米颗粒处理后，类器官形态完整度恢复，细菌增殖被显著抑制，凋亡蛋白 cleaved caspase-3/8/9 表达下调，TDRD9、PD-L1/CD80/p-p38 通路被抑制，与小鼠体内实验结论完全一致。相较于传统 2D 细胞模型，人肺类器官更贴合人体真实肺部微环境，该部分数据有力证明该纳米药物具备人体应用潜力，为后续临床前转化研究奠定基础。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-70349-8

DOI：10.1038/s41467-026-70349-8